Otizm: Her şeyin teorisi

0
1862

Kronik hastalıklarda olayı başlatan tetikleyici etken bellirli bir süre sonra genellikle uzak ve mevcut olmayabilir. Ortaya çıkan kanıtlar çoğu kronik hastalığın bir ajanın kendisine veya verdiği zarara karşı gelişen biyolojik reaksiyon sonucudur. Örneğin yıllar önce güneşe maruz kalmanın cilt kanserine (melanoma) neden olması veya post travmatik stres bozukluğunun, kurşun yarası iyileştikten aylar veya yıllar sonra ortaya çıkması gibi.

Tekrarlanan yaralanmalar iyileşmenin tam olarak sağlanamamasına ve daha şiddetli hastalık üretilmesine neden olur. Yeni bir kafa travması bir öncekinden hafif olsa bile iyileşme tam olmadan gerçekleşirse ikinci yaralanma hasarı şiddetlendirir ve iyileşme uzar. Eksik iyileşme sonrası tekrarlayan yaralanmalar ile ilerleyici işlev bozukluğu sadece beyinde değil diğer organ sistemlerine de yansır. Kronik hastalıklar hücreler tam olmayan iyileşme döngülerine yakalandıklarında ortaya çıkar. Romatoid artrit gibi otoimmun hastalıklar, diyabetik kalp ve böbrek hastalıkları, astım, kronik obstruktif akciğer hastalığı, otizim spektum bozukluğu, kronik yorgunluk sendromu, psikiyatrik hastalıklar, Alzheimer hastalığı, demans bu biyolojik davranış açıklayabilir. Büyüyen literatür bize her kronik hastalığın tüm vücudun hastalığı olduğunu söylemektedir.

Hücre tehlike tepkisi” hücre ve vücudu koruyan evrimsel metabolik bir cevaptır. Hücresel kapasiteyi aşan kimyasal, fiziksel veya biyolojik tehdit ile karşılaşması ile tetiklenir. Mevcut kaynaklar ve fonksiyonel kapasite arasındaki eşitsizliğin sonucudur.

Hücre tehlike cevabı bazı fonksiyonel değişiklik üretir, hücre sentez fonksiyonları yerine savunma moduna geçer:

  1. Hücre içi kaynakların hücre patojenler tarafından ele geçirilmesini önlemek için hücre metabolizmasında polimer sentezi yerine monomer sentezine doğru kayma olur.
  2. Hücre içi patojenin çıkışına engel olarak hasarın yayılmasını engellemek için hücre zarları sertleşir.
  3. Hücre çevresine antiviral ve antibakteriyel kimyasallar salınır.
  4. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu ile gen ekspresyonu değişir.
  5. Komşu ve uzak hücreler kimyasallar ve sitokinler ile uyarılır.
  6. İnfeksiyonun yayılmasını önlemek için davranış değişir.

Tehlikede olduğunu düşünen bir hücrede yeni düzen nasıl olur ?

Tehlikenin şiddetine, tipine bağlı olarak bazen bir kaç bazen çok sayıda metabolik döngüde değişim olur. Bu değişimlere örnek verirsek:

Tehlikedeki hücrede D vitamini inaktif formuna çeviren 24 hidroksilaz aktivitesi artar. Sürekli D vitamini düzeyi azalır.: Sürekli D vitamini seviyesi hızlıca düşer

Metionin protein sentezinin başlatıcı aminoasitidir. S-Adenozil Metionin (SAM) nin öncülüdür. Folat, glutatyon ve metionin metabolizmasının yönü hücre içi redoks durumuna göre belirlenir. Tehlike altındaki bir hücrede SAM metilasyona katılmak yerine antiviral, antimikrobial maddelerin sentezine yönlendirilir. Metilasyon yavaşlar. Tehlikedeki hücrede Nükleotidler RNA veya DNA sentezine katılmak yerine monomer olarak kalırlar. Nörotransmitter sentezi, myelin sentezi gibi vücudun pek çok ihtiyaç giderilemez. DNA onarımı, polimer sentezi durur.

Hücre tehlikede ise B6 bağımlı bir enzim ile histidinden histamin üretir. Histamin güçlü bir vazodilatatör olup inflamasyon yerinde oksijen ve immun hücrelerin artışına neden olur. Histamin mast hücreleri için kritiktir: Histamin duyarlılığı, besin duyarlılıkları gelişir.

Tehlike altından bir hücrede membrandanki yağ asitlerinin çift membranları lipoksijenaz tarafından peroksidasyona uğrar. Böylece membrandaki doymuş yağların miktarı artarken, fosfolipidlerin miktarı azalır ve membran esnekliğini ve geçirgenliğini kaybeder: Hücrelerin diğer hücreler ile iletişimi azalır.

Triptofandan  serotonin ve melatonin sentezlenmek yerine kinurenik asit sentezi gerçekleşir. Kinurenik asit savunma hücreleri için uyarıcıdır : Anksiyete ve uykusuzluk, depresyon.

ACTH dan bağımsız prunerjik sinyaller aracılığı ile kolesterol kortizon sentezine yönlendirilir. Esterleşmemiş kolesterol strese direnci ve nötrofil aktivasyonunu artırır. Düşük kolesterol seviyesi savunmayı ve nöronların korunmasını azaltır.

Tehlike altında B6 aktif metabolitleri düşük düzeydedir. Düşük sistemik pridoksal fosfat (PLP) kynurenin/triptofan oranının artışına neden olur: Kaygı ve uykusuzluk oluşturur.

Tehlike sinyali altında fosfolipaz A2 araşidonik asiten prostaglandin, lökotrien ve diğer inflamatuar lipidleri sentezler: Cilt, besin ve solunum alerjisi daha sık görülür.

Normal koşullarda hücrede ağır metal birikmez. Okside hücre koşullarında ağır metal birikebilir. Pek çok ağır metal pozitif bir yüke sahiptir. Sistein ve glutatyonun tiol grubu ile sülfit bağı oluştururlar: İdrar ile magnezyum atılımı artar ve çinko tüketimi artar.

Bağırsak hücreleri besinleri işleme özelliğini bırakır savunma moduna geçer. Gluten, Kazein, Sukroz, maltoz ve laktoz sindirimi güçleşir: Yemeklerden sonra karın şişkinliği, reflü, kabızlık görülür. Konak hasta ise tabiki misafirlerin (mikrobiotanın) uyum sağlaması beklenemez. Pek çok kronik hastalığa sindirim sorunlarının eşlik etmesinin belkide temel nedeni bu olabilir.

Resim1: Geoffrey Burnstock

Prunerjik sinyaller, Geoffrey Burnstock tarafından 1970’li yıllarda ATP tarafından uyarılan nonkolinerjik, nonadrenerjik sinyalizasyon olarak tanımlanmıştır. Daha sonradan hemen hemen her hücresel iletişimde rolü olduğu anlaşıldı. Tehlike tepkisini veren ve fonksiyonlarını değiştiren bir hücre prunerjik moleküller aracığı ile yakın ve/veya uzak diğer hücrelerinde bu tepkiyi vermesine neden olur. Hücrelerin etkilenme süresi hücrenin tipine göre değişir. Bağırsak ve kemik iliği hücrelerinde bu süre birkaç saati alabilir.

Tüm kronik hastalıklarda sistem de hücre tehlike tepkisinin bir sonucu olarak iletişim engellenmiş veya hücreler/dokular arası alarm sinyalleri vardır. Hücreler komşu hücreler dahil iletişim kuramaz ise bunun yaşa bağlı 2 farklı sonucu olur. Hücre-hücre iletişimi bozulan bir çocuk ise normal gelişim yörüngesi sapar, beyin yapısı ve fonksiyonu değişir, diğer organlar, mikrobiom ve immun sistemin uzun süreli metabolik adaptasyonu ve hafızası değişir. Hücreler arası iletişimi bozulan erişkin ise organ fonksiyonları git gide azalır, iletişimi olmayan hücrelerin sayısı artar, yaşa bağlı organ fonksiyonlarında bozulma, yaşlanma veya kanser meydana gelir.

Yukarıda bahsetmiş olduğum yeni kronik hastalık modelini başta otizm dahil her türlü kronik hastalıklar için düşünebilirsiniz.

Otizmde farklı metabolik yolaklarda bozukluklar ile ilgili çok sayıda çalışma bulunmaktadır: Triptofan metabolizması, pürin metabolizması, pridoksin metabolizması, sfingolipid metabolizması, sülfürasyon yolağı, metilasyon döngüsü, biopterin metabolizması, kolesterol metabolizması, kolin metabolizması, aminoasit metabolizması vb. Bu çalışmaların aslında bize söylediği ortak şey hücrelerin davranış biçimini değiştirdiği ve sürekli savunmada kaldığıdır.

Resim 2. Robert Naviaux, MD, PhD

Prunerjik sinyallerin durdurulması hücrelerin oksidatif savunmadan çıkmasını sağlamanın bir yolu gibi gözükmektedir. Prunerjik antagonisti olan suraminin kronik hastalıklarda kullanımı ile ilgili günümüzde sayıları artan yeni çalışmalar bulunmaktadır. Robert K. Naviaux ve arkadaşları çok az sayıda otizimli çocukta tek doz suramin kullanımı ile otizmin çekirdek semptomlarını iyileştirdiğini ileri sürmüştür. Bu çalışma bilimsel olarak zayıf bir çalışma olmakla beraber her şeyin hipotezi denilen bu hipotezi desteklemektedir.

Bizim otizmli çocuklarda yapmış olduğumuz öneriler aslında hücreler için tehlike geçti mesajı anlamındadır.

 

Doç.Dr.Hasan Önal

Sağlık Bilimleri Üniversitesi

 

Not: Bu teori  İstanbul da gerçekleşen Uluslararası Metabolik hastalıklar ve Beslenme Kongresinde paylaşılmıştır.

 

Kaynaklar

  1. Eisner V, Parra V, Lavandero S, Hidalgo C, Jaimovich E. Mitochondria fine-tune the slow Ca2+ transients induced by electrical stimulation of skeletal myotubes. Cell Calcium. 2010;48(6):358-70.
  2. West AP, Shadel GS, Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nature Reviews Immunology. 2011;11:389.
  3. Hecker L, Vittal R, Jones T, Jagirdar R, Luckhardt TR, Horowitz JC, et al. NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury. Nature medicine. 2009;15:1077.
  4. Lluis JM, Buricchi F, Chiarugi P, Morales A, Fernandez-Checa JC. Dual Role of Mitochondrial Reactive Oxygen Species in Hypoxia Signaling: Activation of Nuclear Factor-κB via c-SRC– and Oxidant-Dependent Cell Death. 2007;67(15):7368-77.
  5. Yang Z, Jin H-m, Kim JH, editors. Application of CT Simulation Technique for Virtual Fecal Tagging in CTC2012; Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg.
  6. Riteau N, Baron L, Villeret B, Guillou N, Savigny F, Ryffel B, et al. ATP release and purinergic signaling: a common pathway for particle-mediated inflammasome activation. Cell Death &Amp; Disease. 2012;3:e403.
  7. Kawamura M, Matsui T, Niitsu A, Kondo T, Ohno Y, Nakamichi N. Extracellular ATP Stimulates Steroidogenesis in Bovine Adrenocortical Fasciculata Cells via Purinoceptors. The Japanese Journal of Pharmacology. 1991;56(4):543-5.
  8. McLain AL, Cormier PJ, Kinter M, Szweda LI. Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: The chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification. Free Radical Biology and Medicine. 2013;61:161-9.
  9. Bridges RJ, Natale NR, Patel SA. System xc- cystine/glutamate antiporter: an update on molecular pharmacology and roles within the CNS. 2012;165(1):20-34.
  10. Shanmugasundaram R, Selvaraj RK. Vitamin D-1α-hydroxylase and vitamin D-24-hydroxylase mRNA studies in chickens. Poultry Science. 2012;91(8):1819-24.
  11. Kivity S, Agmon-Levin N, Zisappl M, Shapira Y, Nagy EV, Dankó K, et al. Vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Cellular And Molecular Immunology. 2011;8:243.
  12. Mitochondrial control of epigenetics AU – Naviaux, Robert K. Cancer Biology & Therapy. 2008;7(8):1191-3.
  13. Bachrach UJAA. Antiviral activity of oxidized polyamines. 2007;33(2):267-72.
  14. Kruidenier L, Chung C-w, Cheng Z, Liddle J, Che K, Joberty G, et al. A selective jumonji H3K27 demethylase inhibitor modulates the proinflammatory macrophage response. Nature. 2012;488:404.
  15. Seibold JR, Thomas TJ. Regulation of Ornithine Decarboxylase in the Kidney of Autoimmune Mice with the lpr Gene AU – Hsu, Hui-Chen. Autoimmunity. 1994;19(4):253-64.
  16. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. Nature Reviews Drug Discovery. 2013;12:117.
  17. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. European Heart Journal. 2011;33(7):829-37.
  18. Bernstein H-G, Stich C, Jäger K, Dobrowolny H, Wick M, Steiner J, et al. Agmatinase, an inactivator of the putative endogenous antidepressant agmatine, is strongly upregulated in hippocampal interneurons of subjects with mood disorders. Neuropharmacology. 2012;62(1):237-46.
  19. Kim HJ, Khalimonchuk O, Smith PM, Winge DR. Structure, function, and assembly of heme centers in mitochondrial respiratory complexes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research. 2012;1823(9):1604-16.
  20. Ajioka RS, Phillips JD, Kushner JP. Biosynthesis of heme in mammals. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research. 2006;1763(7):723-36.
  21. Smriga M, Torii K. L-Lysine acts like a partial serotonin receptor 4 antagonist and inhibits serotonin-mediated intestinal pathologies and anxiety in rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(26):15370-5.
  22. Zhang X, Hurng J, Rateri DL, Daugherty A, Schmid-Schönbein GW, Shin HY. Membrane cholesterol modulates the fluid shear stress response of polymorphonuclear leukocytes via its effects on membrane fluidity. 2011;301(2):C451-C60.
  23. Kannan KB, Barlos D, Hauser CJ. Free Cholesterol Alters Lipid Raft Structure and Function Regulating Neutrophil Ca<sup>2+</sup> Entry and Respiratory Burst: Correlations with Calcium Channel Raft Trafficking. 2007;178(8):5253-61.
  24. Paul L, Selhub J, Ueland PM. Mechanistic perspective on the relationship between pyridoxal 5′-phosphate and inflammation. Nutrition Reviews. 2013;71(4):239-44.
  25. Ong WY, Farooqui T, Farooqui AA. Involvement of Cytosolic Phospholipase A2, Calcium Independent Phospholipase A2 and Plasmalogen Selective Phospholipase A2 in Neurodegenerative and Neuropsychiatric Conditions. Current Medicinal Chemistry. 2010;17(25):2746-63.
  26. Ibrahim D, Froberg B, Wolf A, Rusyniak DE. Heavy Metal Poisoning: Clinical Presentations and Pathophysiology. Clinics in Laboratory Medicine. 2006;26(1):67-97.
  27. Burnstock G, Dumsday B, Smythe A. Atropine resistant excitation of the urinary bladder: the possibility of transmission via nerves releasing a purine nucleotide. British journal of pharmacology. 1972;44(3):451-61.
  28. Naviaux RK, Curtis B, Li K, et al. Low-dose suramin in autism spectrum disorder: a small, phase I/II, randomized clinical trial.Ann Clin Transl Neurol. 2017;4(7):491-505.

 

Paylaş

Katkı ve yorumlarınızı ekleyin

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.