SARS cov-2 virüsü  farklı yüzleri ile her geçen gün bilim dünyasını şaşırtmaya devam ediyor. Virüs bazı kişilerde hiçbir  semptom  göstermez ya da  hafif semptomlarla ortaya çıkarken; bazı kişilerde ise ölümcül olabilecek kadar vücuttaki dengeler ile oynamaktadır. Klasik ilaç ve yöntemler bu yeni düşmana karşı devreye sokulmuş ve her ülke çeşitli tedavi protokolleri oluşturmuştur. Mücadelenin ana yaklaşımı virüsün çoğalmasını önlemek, virüsün oluşturduğu aşırı bağışık yanıtı baskılamayı amaçlamaktadır. Ancak henüz etkin bir tedavi yaklaşımı ortaya konulamamıştır.

Covid enfeksiyonu atlatıp geçirmiş bireyler için bile sevinemiyoruz. Çünkü bazı hastalar iyileşme döneminden sonraki 3-6 ay içinde devam eden kronik iltihabi yanıta bağlı olarak kötüleşerek çok farklı klinikler ile hastaneye yatmakta veya ölmektedirler. Bu kıskaçtan çocuklarda kurtulamamaktadır; pandeminin başlangıcında çocuklarda virüsün bir şey yapmadığı düşünülürken son zamanlarda covid enfeksiyonunu semptomsuz geçiren çocukların, 3-4 hafta sonra PİMS/MIS-C (Pediatrik Multisistem Enflamatuar Sendrom) tablosunda hastanelere getirilip maalesef bazılarının kaybedildiği görülmüştür.

Bu tabloyu mekanizmalar üzerinden inceleyecek olursak :

Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) kan basıncını ve sıvı dengesini düzenleyen hormonal bir sistemdir. Renin /Anjiotensin II yolu (iltihap üreten yol) damarları büzen ve iltihabi yanıt üretirken, ACE 2/Anjiotensin (1-7) yolu (iltihap karşıtı) ile anjiotensin II parçalanarak Anijotensin (1-7)  oluşturulur. Bu iki yol bir terazinin dengede durması gereken iki kefesi gibidir.

Şeker hastalığı, kalp-damar hastalıkları gibi kronik hastalıklarda hastalık ilerleyip damar yapısı bozuldukça Renin anjiotensin sistemi  kan basıncını sağlamak için daha fazla çalışmaya başlar. Tansiyonu yükselten ve iltihap üreten Anjiotensin II yolunun aşırı aktivitesinin sonucu, Anjiotensin II nin bir bölümü ACE2 enzimi ile parçalanarak Anjiotensin (1-7) oluşturulması ile dengelenir (Şekil 1).

Şekil 1. Renin Anjiotensin Sistemi (RAS)

Virüs vücuda giriş kapısı olarak bu sistemin önemli bir parçası olan ACE2 reseptörünü kullanmaktadır. ACE2 reseptörü erişkinlerde özellikle akciğer ve damarlarda, çocuklarda ise damarlarda yoğunlaşmıştır. ACE2 enziminin çalışmaz hale gelmesiyle ve Anjiotensin 1-7 seviyesinde önemli derecede azalma meydana gelip, anjiotensin II düzeyi artmaktadır. Renin Anjiotensin sistemin iki kolu arasındaki denge bozulur. Anjiotensin II artması ile aşırı iltihabi yanıt üretilir bu durum sitokin fırtınası denilen duruma neden olmaktadır (Şekil 2).

Şekil 2. Anjiotensin II/Anjiotensin (1-7) dengesine etki eden faktörler

Yapılan çalışmalarda 60 yaş üzeri erkek ve  altta kronik hastalığı (hipertansiyon, diyabet ve kalp damar hastalığı) bulunan kişilerde hastalık daha ölümcül seyretmektedir. Çünkü bu hastalarda renin anjiotensin sistemi zaten aşırı aktif çalışırken virüs tarafından terazinin dengesi daha da bozulmaktadır. Görülen o ki ACE inhibitörü tansiyon ilaçlarını bırakmak doğru değildir.

Erişkin veya çocukta enfeksiyon vücuda girdikten sonra enfeksiyona karşı bağışıklık gelişse bile enfeksiyon sonrası gelişen Anjiotensin II/Anjiotensin (1-7) dengesizliğinin sürmesi çok farklı klinik tablolara neden olabilmektedir. Covid infeksiyonu sonrası Angiotensin II / Ang-(1-7) dengesinin bozulması ile oluşabilecek olası klinik durumlar hakkında patofizyolojiyi düşünerek hipotez öne sürebiliriz.

Bu kişilerde :

  • Her iki cinsiyete fertilitede azalma
  • İnsulin direnci- tip 2 diyabet-obezite
  • Dirençli Hipertansiyon
  • Hem erişkinde hem çocukta Tip 1 diyabet sıklığında artış
  • Kanser, kalp krizi ve inme görülme sıklığında artış
  • Kanserin vücuda yayılma hızında artış
  • Atrial aritmi
  • Kalp duvarında kalınlaşma, fibrozis
  • Akciğerde fibrozis
  • Kaslarda erime (atrofi)- ciddi yorgunluk
  • Yara iyileşmesinde gecikme
  • Tekrarlayan pankreatit atakları-hemorajik pankreatit
  • Böbrekte fibroz, glomerüloskleroz, proteinüri
  • İltihap hücreleri ile işgal edilmiş bir karaciğer
  • Karaciğerde fibroz, mezenterik damarlarda genişleme ve asit
  • Psikiyatrik bozukluklar, hafıza ve öğrenme sorunları, beyin sisi, öfke kontrolünde zorlaşma
  • Alzeimer gibi nörodejeneratif hastalıkların seyrinde hızlı kötüleşme
  • Diyabete bağlı komplikasyonların erken ortaya çıkması ve kötü seyretmesi

olabileceğini düşünüyorum.

Eğer covid geçirmiş iseniz kanda proBNP ve VonWillebrand faktörü düzeyi ölçtürmenizi öneririm. Bu tetkiklerin sonucu  yüksek çıkar ve takipte yüksek kalmaya devam ederse yukarıda bahsettiğim sorunlar ile karşılaşma ihtimaliniz yüksek demektir. Bu tetkiklerin bahsettiğim Anjiotensin II/Anjiotensin (1-7) dengesizliğinin dolaylı bir göstergesi olduğu bildiriliyor.

Peki Çözüm Ne Olabilir ?

Bu noktada bir tedavi önerim var; dışarıdan verilecek Anjiotensin (1-7) peptid tedavisi bu dengenin yeniden kurulmasını sağlayabilir. Anjiotensin (1-7) peptidi elde etmenin iki yolu var: birincisi bu peptidi üretmek ikincisi ise aşağıda bahsedeceğim yöntem.

Anjiotensin (1-7) düzeyi;

  • 50 yaş üstü (1)
  • diyabet/KOAH/Astım gibi kronik hastalığı bulunan (1)
  • en az 3 yıldır ACE inhibitörü/ARB cinsi tansiyon ilacı kullanan(2-4)
  • sigara içen (5-6)

Covid enfeksiyonu geçirmemiş kişilerde sağlıklı insanlara göre 5-20 kat yüksektir (Tablo 1).

Bu kişilerden elde edilen plazma (peptid plazma) ile eksik olan Anjiotensin 1-7 peptid dışarıdan verilirse covid infeksiyonuna yakalanmış kişilerde sitokin fırtınasından kısmen sorumlu ve aşırı aktif olan Anjiotensin II yolu dengelenebilir , sitokin fırtınası yavaşlatılabilir.

Tablo 1. Farklı koşullarda  Angiotensin II/Ang-1-7 dengesi

 
Kronik hastalık
Kronik hastalık ve ACE inhibitörü/ARB kullanmak
Covid enfekte Kronik Hasta
Sağlıklı kişiler
Sigara içenler
Gebeler
(2-3.tr)
Preklampsi gebe
Anjiotensin II

···

····

····

·

··

···

···

Anjiotensin 1-7

··

····

·

·

··

···

··

Anjiotensin-(1-7) kullanımının  SARS-CoV-2 enfeksiyonu sonrası klinik tabloların önlenmesinde ve/veya tedavisinde de önemli olabileceğini düşünüyorum. Hastaneye yatışın ilk haftasında uygulanırsa çok etkili olacaktır.

Bu konuda etik kurul onayı alarak TUSEB desteği ile dünyada bu konu ile ilgili ilk çalışmayı başlattık. Ülkemizdeki üniversitelerdeki bilim insanları ile anjiotensin 1-7 peptid üretimi için iş birliği arayışına girdik. Çalışmamızın sonuçlarını yayınladıktan sonra paylaşacağım. Ancak ilk verilere göre işe yaradığını söyleyebilirim.

Çalışma protokolümüzde peptid plazma nasıl uygulandı ?

Covid enfeksiyonun başlarında tablonun kötüye gidişi öngörüldüğü anda verilirse çok daha etkili olabilecektir.

-Her hasta için 2 gün süre ile (ara verilmeden) 400 ml/gün plazma verilmesi

-Kardiopulmoner dengesizliği bulunan hastalarda yüklenmeyi önlemek için peptid plazma maksimum 200 ml/gün 3 gün süre ile verilmesi uygun uygulama yöntemi olarak belirlenmiştir.

-Amaç hastanın serum anjiotensin (1-7) düzeyini yükseltmek olduğu için plazma infüzyonları sırasında ara verilmemesi gerekmektedir. Bu nedenle infüzyonlara yeterli plazma temin edildikten sonra başlanılmalıdır.

Şekil 2. Covid hastalarının tedavisinde Anjiotensin (1-7) kullanımı ile ilgili çalışmalar

Çalışma devam ederken dünyanın farklı üniversitelerinden bu öncü fikir ile ilgili çok sayıda mail aldık. Çalışmamızdan 4 ay sonra İsrail, ABD ve Brezilyada Angiotensin 1-7 peptidi üretilerek  doğrudan covid hastalarında kullanımı şeklinde çalışmalar başlatıldığını gördük (Şekil 2).

Önümüzdeki önemde ülkelerin sağlık sistemlerinin taşıdığı kronik hastalık yükünün ve buna bağlı ölümlerin covid yok olsa da logaritmik boyutta artacağını maalesef hep birlikte göreceğiz.

Pandemi düşünüldüğü gibi birkaç yıl sürecek bir olay değildir…

 

Prof.Dr.Hasan Önal

Çocuk Metabolizma Uzmanı

Sağlık Bilimleri Üniversitesi

 

Kaynaklar

  1. Soro-Paavonen A, Gordin D, Forsblom C, Rosengard-Barlund M, Waden J, Thorn L, et al. Circulating ACE2 activity is increased in patients with type 1 diabetes and vascular complications. J Hypertens. 2012;30(2):375-83.
  2. Yamada K, Iyer SN, Chappell MC, Ganten D, Ferrario CM. Converting enzyme determines plasma clearance of angiotensin-(1-7). Hypertension. 1998;32(3):496-502.
  3. Shaltout HA, Westwood BM, Averill DB, Ferrario CM, Figueroa JP, Diz DI, et al. Angiotensin metabolism in renal proximal tubules, urine, and serum of sheep: evidence for ACE2-dependent processing of angiotensin II. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;292(1):F82-91.
  4. Luque M, Martin P, Martell N, Fernandez C, Brosnihan KB, Ferrario CM. Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension. J Hypertens. 1996;14(6):799-805.
  5. Brake SJ, Barnsley K, Lu W, McAlinden KD, Eapen MS, Sohal SS. Smoking Upregulates Angiotensin-Converting Enzyme-2 Receptor: A Potential Adhesion Site for Novel Coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19). J Clin Med. 2020;9(3).
  6. Yilin Z, Yandong N, Faguang J. Role of angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 in a rat model of smoke inhalation induced acute respiratory distress syndrome. Burns. 2015;41(7):1468-77.

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.